扰动预测中的线性基线与系统性变异：“强基线”指什么，各论文在哪里分歧

研究问题

• 当论文报告均值或线性基线可与深度模型比肩时，它们比较的是同一对象、同一指标、同一类扰动吗？
• 哪些机制会使与扰动无关的预测器看起来不错（共享响应、噪声、靶基因、指标），各论文实际检验了哪些？
• “深度模型未超过简单基线”要成立需要什么，反方论断又需要什么？

当前认识

我们的论点：“简单基线可与深度模型比肩”不是一个发现，而是至少四个，且报告它的各论文对基线、指标和扰动面板的定义各不相同。通读全文后，我们区分了四种都能让与扰动无关的预测器显得不错的机制：扰动间共享响应（VC0052）、对照中的噪声与偏差-方差（VC0145）、靶基因的平凡性（VC0049、VC0144）、以及稀释弱信号的指标（VC0146）。没有一篇论文在同一数据集上检验全部四项；最突出的反方立场（VC0146，作者受雇于 Shift Bioscience 公司）主张在校准后的指标下深度模型确实优于无信息基线。我们的伪批量分析（重实现；未评估任何模型），在 20 次随机扰动层面划分上重复后，与双方观点各有部分相符。在 2025 年 H1 公开数据上，由训练数据构建的线性模型在每次划分中 MSE 与对照参照的 Pearson delta 都差于训练均值，且仅略优于打乱嵌入零模型；仅设定靶基因就把 Pearson delta 由 0.16 提高到 0.34；单次划分中技术重复在 89% 的扰动上 MSE 优于均值，而 K562 全基因组数据上报告的约为 5%。在 Replogle K562 与 RPE1 必需基因伪批量上，同一线性模型的 MSE 与均值相当，检索类得分在 20 次划分中全部高于均值与零模型，训练扰动增至 900 个时 MSE 也优于均值，因此我们先前仅基于 H1 的解读（线性模型“在所有指标上都没有超过训练均值”）不能推广。确定性：对“论文确如我们所述”为高；对我们的计算本身为中等；对推广到其他数据集或任何模型为低。范围：仅涉及方法评估，与胶质瘤或任何临床问题无关。

范围与阅读方式。本页是对扰动预测论文如何定义基线与指标的评论；不是排行榜，也不给模型排名。挑战赛自身的指标见配套页面（/validation/virtual-cell-challenge/），我们交叉引用其数字而不重复。确定性标签表示所引来源或我们可复现的计算对论断的支持程度，而非其重要性。“我们自己的分析”指 GlioState 在公开伪批量数据上的重实现，未经同行评审。与胶质瘤或其他肿瘤的关联：不涉及；全部证据均来自细胞系中的 CRISPR 扰动筛选，我们不做肿瘤、组织或临床推断。 VC0048 VC0052

A1 —“基线”在各论文中是不同的对象。论断：标注为“均值基线”的结果不可互换。全文证据：VC0048 的“均值”是训练扰动谱的均值（每个扰动计一次），另有线性模型 Y ≈ G·W·Pᵀ + b（PCA 嵌入，岭参数 λ = 0.1）；VC0052 的“扰动均值”是所有被扰动训练细胞的平均（每个细胞计一次）；VC0049 的“Train Mean”是训练伪批量谱的均值；VC0144 的“CRISPR 先验均值”是被扰动细胞训练均值并改写靶基因（CRISPRi 为 0，CRISPRa 为训练均值的 2 倍）；VC0145 是回归框架内的训练目标均值与中位数；VC0146 包括对照均值（8,192 个对照细胞）、按扰动加权的均值（原文说明每个扰动权重相同而非每个细胞）、技术重复、插值重复以及 VC0048 的线性模型。我们在 H1 上的分析（见下）显示加权方式的差别在该数据上很小（两种均值变化量的余弦 0.92；MSE 为 3.410 对 3.417 ×10⁻³），但靶基因规则和参照选择的差别并不小（A4）。确定性：对“论文如此定义”为高；差别大小取决于数据集，我们只在一个数据集上测量过。 VC0048 VC0052 VC0049 VC0144 VC0145 VC0146

A2 — 四种机制都能让与扰动无关的预测器显得不错，而各论文检验的并不相同。（i）共享响应：VC0052 将系统性变异定义为单个扰动偏移与平均偏移的余弦，报告均值为 0.76（Adamson）、0.50（Norman）、0.32（Replogle K562），并报告数据集层面的系统性变异与 GEARS（0.95）及微调 scGPT（0.91）的 Pearson delta 高度相关；VC0145 以“刻板性响应”表述同一思想，并用来自独立实验、使用独立对照的“处理相对对照”变化量的相关性来检验（在部分数据集上为正且远离零）。（ii）噪声与偏差-方差：VC0145 认为对照均值无偏但噪声大，全训练均值受扰动效应偏倚但方差更低，并在仅有噪声的模拟数据中展示训练均值与观测变化的相关可超过 0.6。（iii）靶基因平凡性：VC0049 显示把靶基因从前 20 个差异表达基因列表中剔除后，scGPT 相对训练均值的优势缩小；VC0144 把这一知识做进基线；VC0145 按构造设定靶基因，仅对其他基因评分。（iv）指标稀释：VC0146 认为当每个扰动的差异表达基因很少时（K562 全基因组平均 3.25 个，Norman 为 102.09 个），技术重复在 MSE 上输给均值，所以 MSE 无法显示信号。我们的推理：（i）与（ii）并不互斥，没有重复对照很难区分；（iv）关乎指标，其余关乎数据。没有一篇论文在同一数据集上固定其他机制而只改变其中一个。确定性：对归属为高；“这些机制未被联合检验”是我们的解读，在我们未读的补充材料中可能有人做过。 VC0052 VC0145 VC0049 VC0144 VC0146

A3 — 我们自己的分析：在 2025 年 H1 公开数据上，由训练数据构建的线性模型没有超过训练均值，其嵌入至多携带微弱的扰动特异信息；在 K562 与 RPE1 必需基因数据上情形不同。（先给单次划分数字，随后是 20 次划分的更新。）设置（详见“方法与结果”）：在伪批量上重实现 VC0048 的线性模型，用 150 个扰动训练，在 150 个留出扰动（验证 50 + 测试 100）上对半数细胞的真值评分。结果（150 个合并，排除靶基因）：训练均值的 MSE 为 3.41 ×10⁻³，K = 10 的线性模型为 3.86，K = 50 为 4.54；对照中表达最高的 1,000 个基因的 L2 为 2.26 对 2.54；Pearson delta（对照参照）0.148 对 0.103；PDS-L1 为 0.510 对 0.510，PDS-L2 为 0.562 对 0.557。线性模型在 MSE 上优于均值的扰动仅占 17%（平均 MSE 改善量的配对自助法：−4.5 ×10⁻⁴，95% 区间 −5.8 至 −3.2 ×10⁻⁴）。K = 1 的模型与均值相当，K 越大越差；给每个留出扰动换用另一扰动的嵌入（打乱 20 次）得到 MSE 3.90，Pearson delta（训练均值参照）为 −0.010 对 0.015，真实减打乱的配对区间包含零。我们的解读：只有 150 个训练扰动且共享结构较弱（该面板平均余弦 0.17，见配套页面）时，该模型无法学到嵌入到响应的映射；这不说明该模型在 K562/RPE1 数据上失败（VC0048 报告它在那里表现良好）。确定性：对“数值由我们的代码得出”为中等；对其反映其他数据为低；若采用与作者不同的 PCA 约定，线性模型结果可能改变（未运行其代码）。 2026-10-17 更新，20 次随机扰动层面划分（H1 只有 300 个扰动，每次重新分为 150/150，故划分重叠；细胞划分固定）：H1 的 MSE 为 3.74±0.44（训练均值）、4.04±0.39（线性 K=10）、4.61±0.31（K=50）、4.10±0.39（打乱零模型）×10⁻³；Pearson delta 为 0.161±0.012、0.111±0.015、0.089±0.012、0.100±0.012；PDS-L2 为 0.553、0.552、0.556、0.552。与单次划分一致，线性模型在 MSE 与 Pearson delta 上 20/20 次劣于均值。与先前文字的差异：K=10 在 Pearson delta（+0.011±0.010；18/20 次划分）和 MSE（−0.07×10⁻³）上略优于打乱零模型，因此“无可检测信息”应改为“信息很弱”。在 Replogle K562 与 RPE1 必需基因伪批量上（150 训练/150 留出，20 次划分），线性 K=10 的 MSE 与均值相当（3.39 对 3.36，7.98 对 7.86 ×10⁻³），Pearson delta 约低 0.01，但在 PDS-L1/L2 上 20/20 次划分都胜过均值和打乱零模型（约高 0.02）；训练扰动增至 900 时 MSE 也更低（19–20/20 次）。所以“线性模型不优于均值”在 H1 以及 150 个训练扰动下的误差/相关指标上成立，但并不普遍（表 5–6）。 VC0048

A4 — 参照与靶基因对 Pearson delta 的影响可以大于“均值还是线性模型”的选择。论断：只有说明了参照与靶基因处理，Pearson delta 的数值才可比。证据（我们自己的分析，同样的 150 个留出扰动）：训练均值预测器相对对照参照的 Pearson delta 为 0.148；预测对照在该参照下无定义，但相对训练均值参照，对照均值得 0.243，按细胞数加权的均值得 0.208，即在扰动参照的指标下，“无变化”预测器的得分高于类似扰动均值的预测器，我们除指出两种参照奖励不同的东西外不作解读。技术重复的 Pearson delta 在对照参照下为 0.65，在训练均值参照下为 0.74（排除靶基因），可达上限本身取决于参照。仅改写靶基因（中位训练敲低比例 0.095 × 对照）使均值预测器的 Pearson delta 由 0.145 升至 0.345，线性模型由 0.107 升至 0.257（含靶基因），而 MSE 与 PDS 几乎不变。这在方向上与 VC0049 对前 20 基因的观察以及 VC0144 CRISPR 先验均值的前提一致；VC0052 报告其扰动质心参照得到的分数与系统性变异的相关性较低（0.21，标准指标则高度相关）。确定性：中等（我们的计算；靶基因效应简单可复现；“在扰动参照下对照均值优于按细胞加权均值”只观察到一次，我们不作解释）。 2026-10-17 更新：在 20 次划分中，改写使均值预测器在 H1 上由 0.156 升至 0.344，但在 K562 上仅由 0.231 升至 0.253，RPE1 上由 0.475 升至 0.481（表 7），所以靶基因效应的大小取决于数据集。 VC0049 VC0144 VC0052

A5 — 校准取决于数据集：技术重复在某些数据集上是好的阳性对照，在另一些上则不好。论断：MSE 或 Pearson delta 是否“失效”取决于扰动强度与细胞数，VC0146 自己也这样说。证据：VC0146 报告在 Replogle K562 全基因组数据（平均每个扰动 3.25 个差异表达基因）中，技术重复在约 95% 的扰动上 MSE 逊于均值，而在 Norman（102.09 个）中则优于均值。我们在 H1 上的分析（训练扰动细胞数中位数 1,045；真值与技术重复均为半数细胞）：在 150 个扰动中，技术重复在 89% 上 MSE 优于训练均值；动态范围分数（VC0146 定义，技术重复为阳性对照，训练均值为阴性对照）平均为：MSE 0.48，对照前 1,000 基因的 L2 0.59，Pearson delta（对照参照）0.61，Pearson delta（训练均值参照，阴性对照取对照均值）0.48，PDS-L1 0.84，PDS-L2 0.87（两种 PDS 的中位数接近 1）。因此在 H1 上，非加权指标部分校准，检索类指标校准更好；这并未重现 VC0146 的 K562 模式，且我们无法检验其加权 MSE 与插值重复（需要差异表达步骤）。我们的解读：“MSE 无信息”（VC0146）与“简单基线在 MSE 上胜出”（VC0048）之间的分歧，部分是关于用了哪个数据集和扰动面板。确定性：H1 数值为中等；与 K562 的对比为低，因为这是把我们的半数细胞伪批量与 VC0146 自己的设置相比较。 2026-10-17 更新：在 20 次 H1 划分中，技术重复的 MSE 为 1.13±0.11，训练均值为 3.74±0.44 ×10⁻³；用于重复的 K562/RPE1 文件没有半数细胞真值，无法对技术重复评分，因此 VC0146 的 K562 对比我们仍未检验。 VC0146 VC0048

A6 — 检索类得分比误差或相关性更尖锐地区分“有信息”与“类均值”的预测，但需注意幅度问题。论断：VC0052 的质心准确率与基于变化量的 PDS-L2 是同类量，且对我们试过的所有与扰动无关的预测器都接近随机水平。证据：VC0052 将质心准确率定义为：其他扰动中，其质心与预测谱的（欧氏）距离大于真实质心距离的比例；我们的 PDS-L2 为真实扰动在所有被评估扰动中按预测与真实变化量的 L2 距离得到的 1 − 排名/N。这是我们的观察，而非任一论文的陈述：共用对照时，二者只在基因排除和合并的扰动集合上有区别。在 H1 上，均值类预测器、各 K 的线性模型和打乱零模型得分为 0.55–0.59（随机为 0.5），技术重复为 0.999；VC0146 报告邻域恢复与检索类指标对应最强（ρ > 0.78）。配套页面的提醒仍然适用：L1 型检索得分同样依赖预测幅度，因此高检索得分并非纯粹的“方向正确”。确定性：等价性为中等（我们对定义的解读），H1 数值为中等。 2026-10-17 更新：在 K562 与 RPE1 上，K=10 线性模型的 PDS-L2 为 0.530 与 0.530，训练均值为 0.511 与 0.507，所以在那里是检索类得分对嵌入作出反应；在 H1 上则不然（0.552 对 0.553）。 VC0052 VC0146

B1 — 结论在哪里冲突，在哪里并不冲突。VC0048、VC0049、VC0052、VC0144、VC0145 报告简单基线与其测试的深度模型相当或更好（scGPT、scFoundation、GEARS 等；VC0145 主要测试可解释的回归方法和 GEARS）；VC0146 报告在校准指标下情况相反。二者并不严格矛盾：VC0146 的部分模型不同（PRESAGE、scLambda、CellFlow 和嵌入探针不在早期基准中），它也说明在 K562 上 scGPT、GEARS 等早期模型在 MSE 与 Pearson delta 下并未超过基线，与旧论文一致，并说明在其 Replogle K562 数据上每项指标至少有一个深度模型胜过所有基线（包括 VC0048 的线性模型；补充表 2，我们未读）。真正的分歧在于哪些指标可作为有效证据。两点提醒。其一，VC0146 的作者为 Shift Bioscience 员工，另一位合作者来自 Xaira Therapeutics（见其利益冲突声明）；就我们对文本的阅读，我们未核对其他论文的利益冲突声明。这是披露，不是对工作的评判。其二，VC0053（2026 年 bioRxiv 预印本，未经同行评审）重新评估 VC0146 的基准，报告 scGPT 的加权 MSE 优势源于基因子集的处理方式；我们未复现，将其视为未经复现的论断。确定性：对各论文所报告的内容为高；对哪一方正确为低至中，我们不下结论。 VC0048 VC0049 VC0052 VC0144 VC0145 VC0146 VC0053 · 预印本

B2 — 扰动的选择可以决定基线看起来有多强，而没有论文干净地改变它。证据：VC0052 将系统性变异归因于选择偏倚或混杂，并呼吁使用“异质”基因面板（其 Adamson 面板平均余弦 0.76）；VC0049 报告 Adamson 与 Replogle RPE1 的扰动谱高度相似，使模型难以区分，且其基准只覆盖扰动排他（PEX）而非细胞排他（CEX）预测；VC0145 指出其 11 个数据集中大多数的被扰动基因是按生存或调控重要性选择的，Replogle 全基因组为例外，并分析了仅 TF 与大效应子集；VC0146 指出 K562 全基因组（差异表达基因中位数 1 个）与 HepG2（0 个）的扰动较弱，Wessels（8 个）较强；VC0048 自述仅四个数据集、均为癌细胞系、且未过滤未降低自身靶基因的扰动。2025 年挑战赛的 H1 面板由主办方策划（见配套页面；其平均余弦为 0.17）。我们的推理：面板策划（必需基因、敲低过滤）同时改变共享响应与每个扰动的信噪比，所以基线的强弱是面板的属性，而不仅是方法的属性。确定性：对这些选择“如所述”为高；对推断为中等。 VC0052 VC0049 VC0145 VC0146 VC0048

B3 — 常被混为一谈的三种论断应当区分。（1）“简单基线在数据集 D 的指标 M 上优于模型 X”，这是各论文所展示的。（2）“模型 X 没有学到扰动特异的生物学”，还需要一个被证明能检测这种学习的指标和一个可达上限；VC0146 与 VC0053 为两者都提供了论证，VC0145 则将“仅凭扰动样本可能无法预测留出扰动”视为一种可能。（3）“任务不可行”，它们都没有以这种强形式表述；VC0048 称其基线无法表示真实的生物学复杂性，扰动效应预测仍是开放挑战，并且其用扰动数据预训练嵌入的线性模型稳定优于所有其他模型，而用图谱数据预训练相对随机嵌入只有很小的收益。我们的推理：公开的分歧大多出现在（1）与（2）之间。确定性：对各论文所言如此为高；这种区分是我们的编辑性框架。 VC0048 VC0145 VC0146 VC0053 · 预印本

C — 各论断要成立需要什么（条件，而非发现）。（C1）“深度模型未超过简单基线”：基线必须被明确定义，最好公开（均值权重、参照、靶基因规则）；必须证明指标在该数据集上敏感（存在胜过基线的阳性对照）；面板不能同质到任何方法都无法区分；得分应附带扰动层面的不确定性。（C2）“在校准指标下深度模型确实胜过基线”：校准必须在所用数据集上成立（A5 显示存在数据集依赖）；加权或差异表达步骤本身不能泄露信息或掩盖基因子集效应（与 VC0053 的争议点）；被比较的模型在各指标族下应相同。（C3）“系统性变异解释了强均值基线”：需要在与基准相同的面板上计算余弦度量，需要一个既能消除它又不使弱扰动变得嘈杂的参照（VC0052 自己提醒，对弱扰动，参照敏感的指标可能很嘈杂），并需要与噪声解释做对比检验。（C4）“由训练数据构建的线性模型是公平基线”：需要嵌入在该面板上有信息（我们的打乱嵌入零模型是一个廉价检查），并报告对 K 和 PCA 约定的敏感性。确定性：这些是我们的编辑性条件，标注为推理。 VC0048 VC0052 VC0053 · 预印本 VC0146

什么会改变我们的看法。（a）在同一数据集上（如 H1，技术重复明显优于均值），用 VC0146 的约九个模型和基线，在固定靶基因并同时报告两种参照的情况下，于四个条件下评分：若深度模型随后在误差类指标上同时胜过均值和线性模型，则我们对 B1 的解读“主要是指标选择”需修订为“数据集选择”。（b）把一个全基因组数据集受控地下采样为强扰动、弱扰动、仅必需基因和随机面板，固定模型与指标：可显示基线强度有多少由面板决定（B2）。（c）在 H1 上运行 VC0048 作者自己的代码：若其在那里优于均值，则 A3 中线性模型的零结果反映的是我们的 PCA 约定而非数据。（d）独立复现 VC0053 关于 VC0146 中基因子集处理的论断：若成立，“模型胜过基线”的部分证据会减弱；若不成立，反方立场会加强。（e）阅读未读的补充材料（VC0146 补充说明 1–2 与表 1–2；VC0145 附加文件 2–3；VC0052 补充图）：其中可能已包含 A2 中我们称为缺失的部分检验。（f）有重复对照的数据显示，在均值基线仍然胜出的面板上，VC0145 的刻板响应相关接近零：这将指向噪声而非共享生物学。阈值是我们的判断。以上都不会扩大范围：结果涉及细胞系中的 CRISPR 扰动筛选，不作肿瘤或临床推断。 VC0146 VC0053 · 预印本 VC0145 VC0052 VC0048

确定性小结（草案分级，GS-GRADE 轨 C：基准类声明）。A1、A2、B1–B3：归属取自 VC0048、VC0049、VC0052、VC0144、VC0145、VC0146 全文（对“论文如此陈述”为高；均非对正确性的判断）；VC0051 与 VC0053 为预印本，在对比表中仅按摘要层面录入，VC0053 对 VC0146 的论断尚未被复现。A3–A6：我们对伪批量的自有计算；H1 的单次划分数字，加上在 H1（仅 300 个扰动，划分重叠）、K562 与 RPE1（Replogle 2022 必需基因 bulk 文件，归一化与基因集不同）上的 20 次划分重复，细胞划分未重复，未评估任何模型；官方 cell-eval 仅在另一个单次划分上运行一次（表 8），未用于重复分析（数值为中等，推广为低，H1 单独得出的结论已按 A3 所述修订）。C 与“什么会改变我们的看法”：编辑性条件。所引条目中，VC0146 的作者受雇于一家公司（Shift Bioscience；论文含利益冲突声明）；VC0051、VC0053 为预印本。 VC0048 VC0049 VC0052 VC0144 VC0145 VC0146 VC0051 · 预印本 VC0053 · 预印本

最后更新：2026-10-17（太平洋时间）。已加入多次划分重复；评论初稿，待审阅；未部署。待读完未读补充材料，以及 VC0053 或独立团队就 VC0146 的基准发表结果后将重新审视。

证据图谱

原始研究与数据集

• VC0048 Deep-learning-based gene perturbation effect prediction does not yet outperform simple linear baselines. — Ahlmann-Eltze C, Huber W, Anders S., Nature methods, 2025
• VC0052 Systema: a framework for evaluating genetic perturbation response prediction beyond systematic variation. — Viñas Torné R, Wiatrak M, Piran Z, Fan S, Jiang L, Teichmann SA, Nitzan M, Brbić M., Nature biotechnology, 2025
• VC0144 Simple controls exceed best deep learning algorithms and reveal foundation model effectiveness for predicting genetic perturbations. — Wong DR, Hill AS, Moccia R., Bioinformatics, 2025
• VC0145 A comparison of computational methods for expression forecasting. — Kernfeld E, Yang Y, Weinstock JS, Battle A, Cahan P., Genome biology, 2025
• VC0146 Deep learning perturbation models can outperform baselines on calibrated metrics. — Miller HE, Mejia GM, Leblanc FJA, Swain B, Wang B, de Lima Camillo LP., Nature biotechnology, 2026

扰动与验证证据

• VC0049 Benchmarking foundation cell models for post-perturbation RNA-seq prediction. — Csendes G, Sanz G, Szalay KZ, Szalai B., BMC genomics, 2025
• VC0051 · 预印本 PertEval-scFM: Benchmarking Single-Cell Foundation Models for Perturbation Effect Prediction — Wenteler A, Occhetta M, Branson N, Curean V, Huebner M, Dee W, Connell W, Chung SP, Hawkins-Hooker A, Ektefaie Y, Valdez Córdova CM, Gallagher-Syed A., bioRxiv, 2024
• VC0053 · 预印本 Signal, Bounds, and Baselines: Principles for Evaluating Virtual Cell Perturbation Models — Vollenweider M, Bühlmann P., bioRxiv, 2026

本页引用文献库条目 8 条，其中预印本（未经同行评审）2 条。

本页涉及的实体

• CRISPR 干扰 方法与概念
• GEARS 模型
• 简单线性基线 方法与概念
• Perturb-seq 方法与概念
• 扰动反应预测 方法与概念
• scFoundation 模型
• scGPT 模型
• 系统性差异 方法与概念
• 虚拟细胞挑战赛 方法与概念

方法与结果（本站自行分析）

这是 GlioState 对公开数据的探索性再分析，并非同行评审结论。输出文件：linear_baselines/results.json · linear_baselines/README.md · linear_baselines/multi_split_summary.json · linear_baselines/cell_eval_results.json（分析脚本本身未在本站发布）

数据、代码与局限

数据：与配套页面相同的 2025 年挑战赛 H1 hESC CRISPRi Perturb-seq 公开伪批量数据（训练 150 个扰动；验证 50；测试 100；18,080 个基因；对照为 non-targeting，训练文件中有 38,176 个对照细胞）；不再分发。代码：analysis/linear_baselines/03_linear_baselines.py（numpy 与 scipy；CPU 约 2 分钟），输入为 analysis/vcc_baseline/01_pseudobulk.py 写出的 .npz 文件。每个预测器的真值均为各留出扰动的第 0 半份伪批量，因此技术重复（第 1 半份）处于同等地位。局限：对 VC0048 线性模型的重实现（PCA 约定为我们的解读）、仅伪批量、无基于差异表达的指标、无深度模型、单一细胞系、仅对扰动做自助法（表 2–4：一次随机细胞划分）。2026-10-17 更新：表 5–7 在 H1 以及公开的 Replogle 2022 K562 与 RPE1 必需基因伪批量数据（figshare 20029387，raw_bulk 文件；每组向导 RNA 的平均 UMI 计数，CP10k，log1p；79.8 与 95.4 MB）上，用 20 次随机的扰动层面训练/留出划分重复比较（analysis/linear_baselines/04_multi_split.py、06_summarize.py）。H1 只有 300 个扰动（训练 150 + 验证 50 + 测试 100），因此每次划分都是把同一批 300 个重新分为 150 训练与 150 留出：划分之间高度重叠，SD 反映的是“留出哪些扰动”的敏感性，而非来自更大总体的抽样。细胞层面的划分（H1：种子 0 的两半）未重复。Replogle 文件没有半数细胞真值，故真值即所用伪批量，且没有技术重复。这是我们自己的探索性分析，并非同行评审结论。

表 1：各论文如何定义基线、指标与扰动选择，以及未检验的内容（我们对全文的解读；非计算）

表 1 解读。基线：只有 VC0146 与 VC0048 含线性模型；只有 VC0146 含阳性对照（技术重复与插值重复）；只有 VC0144 把靶基因做进基线，VC0145 按构造处理，VC0049 仅在一个指标中将其剔除。指标：Pearson delta 出现在 VC0048、VC0052、VC0049、VC0144 与 VC0146，但参照不同（多数为对照，VC0052 为扰动质心，VC0146 两者皆有）；误差指标见于 VC0048（1,000 个基因的 L2）、VC0145（MAE）、VC0146（MSE 与加权 MSE）；只有 VC0052 与 VC0146 使用检索类得分。扰动选择：经 GEARS 处理的 Adamson、Norman、Replogle 数据集在 VC0048、VC0049、VC0052、VC0144 中反复出现，因此它们的结论并非关于新面板的独立证据。最后一列只列出我们能在文本中找到依据的内容；空缺不代表论文有缺陷。 VC0048 VC0049 VC0052 VC0144 VC0145 VC0146

表 2：150 个留出 H1 扰动上的预测器（验证 50 + 测试 100 合并；半数细胞真值；排除靶基因）

表 3：靶基因处理与配对比较（同样的 150 个扰动）

表 4：H1 上的动态范围分数（VC0146 定义；技术重复为阳性，训练均值为阴性）

表格解读。（1）表 2 中线性模型在 MSE、L2 和对照参照的 Pearson delta 上从未超过训练均值，K 更大时更差；表 3 中打乱嵌入的零模型与 K = 10 无法区分。（2）所有非重复预测器的检索得分都在 0.51–0.57，接近与扰动无关预测的预期值 0.5，而技术重复达 0.96–1.00。（3）表 3 显示靶基因对 Pearson delta 的影响（0.145 升至 0.345）。（4）表 4 中 H1 的动态范围分数明显大于零，这与 VC0146 所述的 K562 全基因组 MSE 模式不同。这些是我们自己的伪批量数字；请参阅上文及“不确定性”中的局限。完整输出：analysis/linear_baselines/results.json。 2026-10-17 更新（表 5–7）：在 20 次扰动层面的划分中，表 2–3 中 H1 的模式对 MSE 与对照参照的 Pearson delta 依然成立（线性 K=10 在两者上都在 20/20 次划分中差于训练均值），但并非我们最初所写的全部：K=10 模型在 Pearson delta（18/20 次划分，+0.011±0.010）和 MSE（好 0.07×10⁻³）上略优于其打乱零模型，所以嵌入在 H1 上并非完全无信息，只是很弱；在 K562 与 RPE1 上，线性模型的检索类得分在 20/20 次划分中同时高于训练均值与零模型，训练扰动增至 900 时 MSE 也更优（19–20/20）。靶基因改写效应（表 7）在 H1 上很大，在 K562/RPE1 上很小。 VC0146

表 5：20 次随机扰动层面划分：各指标均值 ± SD（排除靶基因；H1 真值为第 0 半份伪批量，K562/RPE1 真值为该伪批量）

表 6：20 次划分的配对差值（每次划分差值的均值 ± SD；括号内为所述方向成立的划分数）

表 7：靶基因处理，Pearson delta（对照参照），20 次划分的均值 ± SD

解读表 5–7。（1）H1：每次划分中线性模型的 MSE 都高于训练均值（K=10：+0.30×10⁻³；K=50：+0.87×10⁻³），对照参照的 Pearson delta 更低；所有预测器的检索得分都在 0.51–0.56（随机为 0.5），K=50 在 PDS-L1 上略高于均值（+0.006±0.006）。技术重复在 20 次划分上的平均 MSE 为 1.13×10⁻³、PDS-L2 为 0.99，说明这些指标在 H1 上能区分有信息与无信息的预测。（2）K562 与 RPE1（Replogle 必需基因面板，150 个训练扰动）：线性 K=10 在 MSE 上与训练均值相当（K562 +0.03×10⁻³，7/20 次更低；RPE1 +0.12×10⁻³，6/20 次更低），Pearson delta 略低（−0.010），但其 PDS-L1/L2 在 20/20 次划分中都高于均值与打乱零模型（约高 0.02），所以这里嵌入携带了扰动特异的信息，而误差与相关指标几乎不奖励它。训练扰动增至 900 个时，K=10 的 MSE 也低于均值（K562 −0.1×10⁻³，20/20；RPE1 −0.3×10⁻³，19/20），K562 上的 Pearson delta 也升高（+0.023，20/20）。该面板上训练均值本身就很强（对照参照 Pearson delta：K562 为 0.23，RPE1 为 0.48），在 MSE 上明显优于对照均值（RPE1：7.9 对 10.9×10⁻³），与必需基因敲低之间的巨大共享响应相符。（3）表 7：改写靶基因使均值预测器在 H1 上由 0.156 升至 0.344，但在 K562 上只由 0.231 升至 0.253，RPE1 上由 0.475 升至 0.481；效应取决于信号中靶基因本身的占比，且 Replogle 数据集使用 8.5–8.7 千个表达基因，而 H1 为 18,080 个。（4）相对单次划分解读的变化：仅限 H1 的陈述（线性模型在 MSE、L2 与 Pearson delta 上不优于均值；K=1–5 与均值大致相当）得到重现，但“嵌入中无可检测的扰动特异信息”应软化为“在 H1 上很弱”，而“线性模型不优于均值”的推广在 K562/RPE1 的检索类指标上、或训练扰动更多时不成立。局限：两个数据集在技术、归一化、基因集与扰动面板上都不同，不只是细胞系不同，因此 H1 与 K562/RPE1 的差异不能归因于细胞系；每次划分只打乱 5 次，零模型比表 2–3 的 20 次更嘈杂。完整输出：analysis/linear_baselines/multi_split_*.json 与 multi_split_summary.json。 VC0048 VC0146

表 8：官方 cell-eval 0.8.2（full 配置），单次划分：50 个留出 H1 扰动（训练文件中的细胞），预测器由另外 100 个扰动拟合

解读表 8。该包无需修改即可安装并运行（pip install cell-eval；按其基线构造把预测谱按细胞复制；因其拒绝负的 log1p 值，线性预测截断为 0；每个留出扰动至多 100 个真实细胞，1,000 个对照细胞）。我们用同样文件计算的伪批量 MSE 与 Pearson delta 与 cell-eval 的结果在四位有效数字上一致（训练均值：Pearson Δ 0.2477，MSE 4.31×10⁻³），支持我们对这两项指标的重实现。排序与表 2、表 5 一致：训练均值在 MSE 与 Pearson delta 上最好，线性更差，K=10 与其打乱零模型相当；在 PDS 上，该次划分中打乱零模型甚至高于 K=10，且线性模型的差异表达显著基因召回更高（0.58–0.63 对 0.56），我们未进一步分析。50 个扰动、细胞数较少的单次划分与 150 个扰动的表不可比，也没有不确定性区间；我们未运行官方排行榜配置或上限选项。第一次 cell-eval 运行因我们准备脚本中的标签错误被弃用（在使用任何数字之前发现并修复）。 VC0146

尚不确定之处

未读或仅部分读过的来源。未读：VC0146 的补充说明、表格与扩展数据（我们依据正文和方法）；VC0145 的附加文件 2–3（推导与补充图；我们按正文描述引用其模拟与刻板响应检验）；VC0052 的补充图表；VC0048 的扩展数据；PertEval-scFM 的同行评审版本（VC0051 按 bioRxiv 记录以摘要层面录入，对比表中该行已注明）；VC0053 中超出摘要层面论断与对 VC0146 再评估一点之外的内容；GEARS、scGPT、scFoundation 的原始论文（我们不评估其自身论断）；PerturBench（被 VC0144 引用）、Bendidi 等、Liu 等、Nadig 等和 Martens 等（被上述论文引用但未抓取，因此不在知识库中）。 VC0146 VC0145 VC0052 VC0048 VC0051 · 预印本 VC0053 · 预印本

我们自己的分析是在单一数据集上的伪批量重实现（2025 年 H1 hESC CRISPRi，150 个训练扰动，150 个留出扰动，半数细胞真值，一次固定的随机细胞划分；20 次划分的重复只改变留出哪些扰动，而 H1 只有 300 个扰动，20 次划分相互重叠，其 SD 低估了面对新数据的变异）。线性模型 G 矩阵的 PCA 约定是我们对 VC0048 方法的解读，未运行作者代码。未评估任何差异表达指标（加权 MSE、限于差异表达基因的 Pearson、插值重复）和任何深度模型，因此 H1 结果无法回应 VC0146 的主要论断。VC0052 的扰动质心参照以按扰动加权的训练均值近似。具体验证步骤：（1）获取公开的 H1 文件，依次运行 analysis/vcc_baseline/01_pseudobulk.py 与 analysis/linear_baselines/03_linear_baselines.py；（2）在相同划分上运行 VC0048 已发布的代码（github.com/const-ae/linear_perturbation_prediction-Paper），将 K = 10 与我们的线性模型各行比较；（3）获取 GEARS 格式的 Replogle K562 essential 数据，运行 VC0052 与 VC0146 已发布的代码，逐扰动计算技术重复对均值的 MSE 比较；（4）用官方 cell-eval 流程对基于差异表达的指标重复 A3–A5。 2026-10-17 重复分析的其他局限：（a）K562 与 RPE1 文件为 Replogle 2022 必需基因 bulk 伪批量（约 1,800 个扰动，靶基因在 8.5–8.7 千个已测基因中，至少 25 个细胞；每组向导 RNA 的平均 UMI 由我们重新归一化为 CP10k 并 log1p），所以与 H1 的差异反映技术、归一化、基因集与面板，而不只是细胞系；（b）这些文件没有半数细胞真值，真值与训练来自同一伪批量，没有技术重复或噪声上限；（c）打乱零模型每次划分只打乱 5 次；（d）我们未运行作者代码，线性模型结果仍可能取决于我们的 PCA 约定；（e）官方 cell-eval 包（0.8.2）只运行了一次，且在另一个单次划分上（H1 训练文件中 100 个训练/50 个留出扰动，每个至多 100 个真实细胞，线性预测截断为 0），未用于 20 次划分的重复（表 8）；（f）未计算基于差异表达的指标。 VC0048 VC0052 VC0146

A2 中的四机制划分是我们的综合；各论文并非以这种方式表述其结果，且部分机制可能重叠（共享响应可能部分是对照伪影，VC0052 与 VC0145 都有此暗示）。“没有论文在同一数据集上检验全部四项”这一说法依据我们读过的正文。我们没有量化 H1 上强均值行为中共享生物学与噪声各占多少；VC0145 的重复对照检验未运行，因为 H1 文件只有一个很大的对照池。 VC0052 VC0145

本页全部内容涉及在细胞系 CRISPR 筛选上对扰动预测方法的评估（这里为 H1 hESC；所引论文中为 K562、RPE1、HepG2）。与胶质瘤或任何肿瘤、组织或临床问题无关（不涉及），本页内容也不支持任何此类论断。

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